?干燥

?化学因素

?分子的构象、构型

?研磨

?分子内和分子间的作用力

?温度

?降温速率

?结晶溶剂(最主要的影响因素)

?搅拌

?压力(析晶、压片时的压力)

?蒸发结晶

      蒸发除去溶剂,使溶液由不饱和变为饱和,继续蒸发,过饱和的溶质就会呈晶体析出

?冷却结晶

      使溶液冷却降温,成为过饱和溶液

      适用于消融度随温度的降低而显著下降的物系结晶方法

?重结晶

      将晶体溶于溶剂或熔融以后,又重新从溶液或熔体中结晶的历程

      纯化 API

?沉淀结晶

      快速结晶,是反应结晶、盐析结晶(包括溶析结晶)等历程的统称

      通过液流混淆爆发过饱和度,如加入第三组分包括沉淀剂、稀释剂、反应剂等

多晶型征象是指统一化合物因保存多种差别的排列形式和分子构象而形成差别晶型的征象。

质料药的差别晶型可能具有差别的物理和化学性子
，可能对证料药及制剂的稳固性、制剂的生产工艺、溶出度及生物使用度等爆发影响
，进而可能影响药物的清静性、有用性和质量可控性。

以是研究质料药的多晶型征象以及晶型可能对药物全生命周期各环节爆发的影响
，是包管药物质量的焦点内容和要害环节
，对化学仿制药的研发具有重大意义。

?羁系机构要求对药物的多态性举行彻底的筛选,要求药企对其中一种形式或划定的混淆形式做出经证实的选择。美国药监局(FDA)和中国药监局在药物申报中对此提出了明确划定,要求对药物多晶型征象举行研究并提供响应数据。

?关于新药的研发
，需要举行周全系统的多晶型筛选,找到尽可能多的晶型,然后使用种种固态要领对这些晶型举行深入的研究和评估,从而找到最适合开发的晶型。

?选定最佳晶型后,下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺;最后一步是凭证制剂对证料药固态性子的要求,对结晶工艺举行优化和控制,确定生产具有这些固态性子的最佳工艺参数,从而包管生产获得的晶型具有理想的物理性子,好比晶体表象,粒径漫衍,比外貌积等。这种通过实验设计来包管质量的要领必需对药物晶型具有很是周全深刻的明确才华实现。

2007年7月美国FDA宣布的仿制药晶型研究的手艺指导原则指出多晶型包括晶体或者无定型,也包括溶剂化物和水合物,详细形貌如下:

?晶体状态时,由于分子在晶格中具有差别的排列或构象;

?无定形状态,分子的排列没有规则,不具有可识别的晶格;

?溶剂化物是指晶格中含有当量或非当量的溶剂。若是该溶剂是水,则溶剂化物通常被称为水合物。

杂质可以通过影响成核和生长速率来影响它们在溶液和悬浮液中的动力学稳固性。因此,用早期批次的仍含有许多杂质的质料药举行的多晶型筛选可能与用较晚、较纯的批次举行的筛选获得差别的效果。在特殊不幸的情形下,在起源筛选中可能没有发明主要的形式。因此,建议用最终GMP程序生产的一批具有待上市产品的杂质特征质料药,至少重复有限的多晶型筛选。