早期药代动力学

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效劳项目

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  放射性ADME研究
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  01

效劳内容

• 体外药代动力学
  吸收：Caco-2渗透性跨膜转运试验（Caco-2药物转运试验、P-gp药物转运试验、BCRP药物转运试验、OATs/OCTs/OATPs等）漫衍：卵白团结率 (血浆/组织/微粒体)全血/血浆分派试验代谢：代谢稳固性 (肝微粒体稳固性试验、S9 稳固性试验、肝细胞代谢稳固性试验、血浆和全血稳固性试验)基质稳固性：血浆、组织缓和冲液体外代谢物剖析和判断(代谢产品推测、确证；代谢途径推测、确证)药物-药物相互作用：细胞色素 P450 (CYP) 抑制（IC₅₀ 和 TDI）P450酶诱导酶表型剖析：I 期和 II 期酶（重组酶和化学抑制）理化性子（亲脂性、消融性测试）体外毒性（hERG test、Mini-Ames）快速筛选
• 体内药代动力学
  小鼠/大鼠/豚鼠/兔/犬/小型猪/食蟹猴静脉/皮下/透皮/肌肉/腹腔/口服/舌下/鼻腔/玻璃体/鞘内注射给药静脉插管/输液泵/胆管插管盒式给药/一连微量采血多周期交织BE/处方筛选组织漫衍/血脑屏障通透性Kp,uu（体内部分）渗透研究/体内代谢产品判断体内药物相互作用荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H标记同位素药物PK/组织漫衍/物料平衡大动物猴/犬B超指导下肝脏活检大动物猴/犬肌肉活检快速筛选

效劳平台

• 以Sciex/Waters/Shimadzu超高效液相-三重四级杆串联质谱系统（UHPLC-MS/MS）、Thermo Q Exactive HF-X四级杆/超高场傅里叶变换离子阱高区分质谱为代表的小分子剖析仪器平台；  以MSD高通量多卵白检测仪、Luminex液相芯片卵白剖析系统、Gyrolab纳升级微流控免疫剖析事情站、Applied Biosystems实时荧光定量PCR系统为代表的大分子剖析仪器平台；  以Covaris AFA自顺应聚焦声波高性能样品处置惩罚系统、KingFisher Flex全自动磁珠提取纯化系统、Lysera高效样品破碎仪、TurboVap高速样品浓缩仪为代表的样品前处置惩罚平台；  由Thermo/Panasonic超低温冰箱、SensaTronics温度监控系统、Watson LIMS实验室信息治理软件组成的样品治理平台。

案例

FAQs

• 早期DMPK有多主要
  ？

  1991年高达40%的新药研发临床阶段的失败与药物DMPK特征相关；2000年的统计中
  ，由于各大制药公司将DMPK研究转换到早期举行
  ，后期失败可能性大幅降低到10%以下。

  （1）早期药代动力学试验可以对新药研发项目举行低本钱、短时间的危害收益评估；

  （2）指导先导化合物的优化及临床候选化合物的选择；

  （3）模拟展望人体的PK。

• 理想的DMPK特征有哪些
  ？

  （1）吸收完全（被动吸收为佳）
  ，生物使用度>50%且变异；

  （2）AUC与剂量成比例
  ，且PK/PD相关性明晰；

  （3）迅速抵达靶器官
  ，且不在靶器官以外蓄积；

  （4）PPB<90%
  ，不受浓度、时间影响；

  （5）血浆扫除率CL<30%qh
  ，经由多种途径扫除

  （6）年岁、种族、性别、疾病状态等对CL影响不大；

  （7）代谢产品数目较少
  ，不天生反应性代谢产品；

  （8）不抑制或诱导主要药物代谢酶与转运卵白
  ，不受食物影响；

  （9）人体T1/2>6hr
  ，便于降低给药频率
  ，提高依从性。

• 六大早期DMPK研究的类型
  ？

  （1）代谢产品筛查与判断：体外、体内、GSH Trapping；

  （2）代谢稳固性：微粒体、S9、肝细胞、血浆、全血；

  （3）卵白团结：血浆、脑组织、微粒体卵白、FBS;红细胞血浆分派比；

  （4）渗透性与转运：Caco-2、MDCK-MDR1/BCRP、OATs/OCTs/OATPs；

  （5）体外代谢DDI：P450抑制/TDI、P450诱导/PXR、代谢酶表型；

  （6）体内PK：多种属、多种给药方法/途径；

  ---一连/交织/单点采血；

  ---BBB(匀浆/CSF)、组织漫衍；

  ---渗透(BDC)、体内DDI（ABT）。

• 动物体内PK试验中
  ，扫除率(CL) > 肝血流量( Qh)要怎样诠释
  ？

  （1）肝脏是最主要的药物代谢器官
  ，但不是唯一的药物消除途
  ，尚有肾消除等；

  （2）药物在血液中不稳固
  ，药物的扫除并不是肝脏作用；

  （3）某些情形下当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度
  ，真实扫除率的盘算无法用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度；

  （4）个体情形下
  ，肺的代谢或摄取占有主要作用。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vitro的PK试验
  ？

  （1）血浆卵白团结试验（PPB）：在2014版《临床前药代指导原则》中有明确划定
  ，试验设计中N=3
  ，需要关注浓度依赖性和种属差别；

  （2）体外代谢（Metabolic  stability/MetID）：关注种属差别
  ，为体内PK及毒理、种属的选择提供参考；

  （3）体外DDI：P450抑制
  ，P450诱导（数据剖析参考FDA  Guidance：DDI 2006 Draft和2020 In Vitro DDI）
  ，酶表型CYP/Non-CYP代谢途径判断；

  （4）转运体研究（Transporter  substrate assessment & inhibition）：Caco-2, P-gp, BCRP,  OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo的PK试验
  ？

  （1）BA要领开发+PK预实验+BA要领验证；

  （2）通例PK试验；

  （3）组织漫衍试验；

  （4）渗透试验（物质平衡）。

• bet356手机版可以完成临床前的DMPK效劳吗
  ？

  （1）19年履历积累；

  （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；

  （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛；

  （4）PK/PD一站式效劳；

  （5）抗体/ADC临床前DMPK效劳；

  （6）同位素药代研究专业手艺平台。

相关实验室

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